Rica en personajes y descripciones, la novela está narrada en tercera persona, alternándose con los monólogos interiores del propio Aguirre. La expedición parece abocada a un destino nefasto ya desde el inicio, con un Ursúa dominado hasta la nulidad por la pasión sexual hacia su amante, la mestiza Inés de Atienza.
Asistimos al proceso de rebelión que comienza al ejecutar a Ursúa, el jefe de la expedición. Luego, es nombrado líder el noble Hernando de Guzmán, solo para ser asesinado también por Lope de Aguirre, que, una vez tomado el control de la expedición finaliza el descenso del Amazonas a la vez que continúa ejecutando a sus hombres en razón de sus sospechas (fundadas o no) y declara su rebelión a la corona española. Arriba a la isla Margarita la cual ocupa y gobierna con mano cruel mientras prosigue su serie de ejecuciones sospechando de todos.
Finalmente, se nos narra su expedición a Tierra Firme con la intención de alcanzar el Perú e iniciar una revolución contra la corona, pero la mayoría de sus hombres deserta y él mismo es hecho prisionero en Barquisimeto para acabar muerto a arcabuzazos por sus propios hombres poco después de que asesine a puñaladas a su propia hija, Elvira, para que sus enemigos no puediesen tomar represalias con ella.